“时间就是生命和金钱”，对已有新药在临床研发阶段的创新药企来说，更是如此。
“一个药品晚上市一天，一天的成本最高是500万元”，一位中国药企负责临床研发的人员算了一笔账。另一位中国创新药企的人士，拿到CRO的报价单，发现一个项目的费用已由一年前的300万元涨到400万元。其中，在一张长长的支出明目清晰的收费单中，涨价最快的那一栏是实验猴子——由2018年的1万元，涨价至2021年上旬的7万元。最夸张的是，猴子最近涨到了10万元一只。“涨价再多也要做（临床试验）。”面对融资越来越难的资本市场、不断紧缩的科创板IPO，尽快推进药物研发进程，是每一个想要活下去的创新药企不惜一切代价的最重要目标。其实早在3年前，实验猴子的紧缺，在创新药研发的大国美国，就出现过一次，而且和中国的出口相关。2018年下半年，美国国家卫生研究院（NIH）组织了两次名为“非人灵长类动物评估与分析”的会议。两次会议上，万一在进口猕猴上被中国‘卡脖子’该怎么办，都是一大重点话题。艾尔菲-西萨（Alphie Cisar）在会上提出，在猕猴的供给方面，需要减少美国对中国进口的依赖。他是该研究院的动物专家，在负责非人灵长类动物资源的部门工作。他的担忧，来自之前几年美国进口的猕猴中，基本全仰仗中国。 会议报告指出，在之前的4年，美国平均每年进口超过23000只猕猴。中国提供了其中大部分的食蟹猴，这是美国用于药物功效及安全研究的主要物种。但这两年，来自中国的这一出口数据，这两年正在慢慢减少，原因无他：中国自己的制药工业正在快速发展。“有人指出，中国制药业的迅速发展，为中国的NHP（非人灵长类动物）育种者创造了一个替代市场，这对他们来说比美国市场更有吸引力。”一位进口商提供了支持这一观点的证据，他说他们的一个中国供应商最近决定不再向美国出口。其实，美国学术界提出把猴子像石油和粮食一样当成战略性储备，已经有近十年了。不过由于政府给的经费不足，一直没实现。在2018年的美国，参会者感受到的是中国创新药热带来的巨大实验猴需求对美国的冲击。回到中国，这两年随着创新药热度崛起，实验猴的紧缺不仅影响出口，就连内需也快跟不上了。今年以来，实验猴价格基本以每个月10000元的涨速往上窜，涨幅让整个资本市场为之汗颜。而今年年初上海的两会期间，几位人大代表也提出了加强实验猴战略储备的相关建议。实验猴一猴难求的局面是如何来的？对医药行业又会有什么样的影响？
01美国对猴子的需求向中国转移
中国如何成为“花果山”？
生物医药快速发展是在美国，但是实验猴主要出口成了东南亚地区，除了地理环境之外，其实和动物保护组织有关。猴子用到实验领域最早可以追溯到上世纪五六十年代，一开始也不是生物医药领域，而是航天。人类航天技术发展的初期，猴子经常被送进火箭、导弹、飞船飞上天空。猴子在这些试验中的生理数据和生存状态，可以帮人了解太空飞行对人类生理机能的影响，验证飞行器的生命保障功能。△一只乘坐火箭飞上480公里高空、顺利返回的松鼠猴
航天航空毕竟是少数人的游戏，跟每个人都息息相关的制药工业，才是实验猴真正的需求所在。1938年，因为一名女性在染睫毛膏时不幸发生意外导致失明，美国联邦政府通过法案，强制药品上市之前必须在动物身上进行实验。动物试验使用最多的是小白鼠，还有比格犬和猪等。不过，由于与人类基因最为接近，猴子在不少试验中被认为是更合适的动物。比如，生物药在它们身上引发的免疫反应与人类有相似靶标和信号转导路径，因此生物制剂试验更需要它们。其实，这些试验，最初还大量使用黑猩猩等猿类。它们与猴子统称“非人灵长类动物”，《猩球崛起》系列电影，讲的其实就是制药界如何利用灵长类动物做实验。但同样由于它们与人类的过于相似，这类试验近年引起动物保护组织、医学伦理研究组织的严重抗议。这些组织对进行动物试验的机构发起威胁甚至攻击，要求它们转而使用其他试验对象。例如，纳菲尔德生物伦理委员会提出，使用非人灵长类动物进行医学试验，常常因为它们的大脑在结构和功能上与人类的大脑有共同的特点，不过 “虽然这种相似性有科学上的优势，但也带来了一些困难的伦理问题，因为灵长类动物以与人类相似的方式经历痛苦和折磨的可能性增加”。于是，英国、西班牙、荷兰等多个国家发布法令，禁止或严格限制非人灵长类动物用于医学试验。其中，对使用猿类的限制更是格外严格。而美国本土不能随意“虐猴”之后，最早的替代方案是印度，早在上世纪70年代，印度平均每年向美国出口30000只实验用猴。但后来印度媒体曝光了这批猴子在美国的军事用途，即用猴子来测试武器的杀伤性之后，引起了全印度的不满，这一出口数字也逐渐减少。于是，美国对猴子的需求逐渐向中国转移。但一边是90年代末美国基因组学叠加单抗药物的发展，大量大分子药（这是实验猴的主要应用场景之一）研发项目上马；另一边，同样是来自于动物保护组织的压力，大多数主要的美国航空公司，也开始拒绝运输科学研究用动物。早在10年前，从国家灵长类动物研究中心，到哈佛医学院，各路权威机构都开始向美国国会呼吁猴子的战略储备问题，但一直没得到回应。而直到本文开头提到的2018年，美国研究者为猴子储备担忧时，在中国，猴子的价格正处在一轮暴涨的起点。中国的医药供给侧改革之后，大量资本和海归人才涌入到创新药行业，正在一步步复制美国的“生物医药热”的场景，对实验猴的需求也同样在中国爆发。所以，到了2019年，美国国家卫生研究院科学家之前的担忧，就已经变成了现实。而就在去年年初，全球性新冠疫情爆发，超过50个新冠疫苗+抗体研发项目同步上马，这些临床试验同样需要大量实验动物来研究其安全和有效性，并且，新冠项目时间紧任务急，研究方砸起钱来更是毫不手软。在本就供不应求的状态下，这一波催化更是让实验猴的价格半年翻一番。因此，对于全球实验猴市场，新冠成了压死骆驼的最后一块“砖头”。
2021年4月，中国一家上市公司的董事长、四川省人大代表，因非法收购超过200只猕猴、涉嫌“非法收购珍稀濒危野生动物及其制品罪”被逮捕。这位董事长是四川横竖生物的王正武。他从事实验动物生产、销售已近20年。横竖生物的猕猴出口量近年位于全国前列，2015至2017年共出口2000多只，其中90%都运往了美国。医学试验用的猴子，在中国绝大部分是国家二级保护动物猕猴，特别是食蟹猴。按照《野生动物保护法》，野生猴子进入猴场人工养殖之后，其子代再生出的子代，才能用于实验。而且，养殖、使用实验动物，都需要有相应的许可证。同时，林业部门对每年实验猴使用、出口的总量也有限制，通常每年额度是4万只。华南一家CRO的负责人回忆，中国有养殖实验猕猴行业之后的近20年，猴子价格长时间不温不火。直到2015年，还是两三千块钱一只。2018、2019年，价格才快速上涨，特别是2019年底开始。“生物药投入研发加大，加上新冠疫苗研发需要。”他解释上涨原因。他介绍，2020年底，一只猴子的价格涨到了2万，“后来几乎每个月涨接近一万块钱”。而绝大多数实验猕猴养殖企业，并未为需求的暴涨做好准备。一只母猴到4岁才能性成熟，之后一年只能生一只小猴，因此快速扩张“产能”并不现实。而食蟹猴并非中国原产，野生的几乎只生活在东南亚。在高价格的吸引下，近两年，非法买卖甚至走私猕猴的现象，并不鲜见。2019年，南宁海关破获一起特大走私食蟹猴案，查证走私猴子达2735只。几个月前，中国实验灵长类养殖开发协会相关负责人曾对媒体表示，国内实验猴的销量和使用量，从2013年的七八千只涨到了2019年的近3万只，其中从2017年开始成万只地增长。目前，去掉被海外预定的，适合用于医学试验的2-4岁猴存量仅有约3万只。猴子没太增加，但国内新药申报数量却成指数级上升。前述华南某CRO的负责人，今年最头疼的事情，就是四处采购猴子。根据研发方案的不同，一种药物的试验需要的猴子数量也不同。“一般几十只是要的。尤其是做安全性评价，三五十只都是需要的。”他说。他回忆，试验猴价格的上涨，让药物研发和临床前试验的成本大大提高。这位CRO的负责人提到，公司许多客户是创新药企，都跟他谈到过药物研发成本的暴涨。在多家CRO的2020年年报中，也体现了猴子价格导致的成本增长。昭衍新药在药物临床前研究服务部分，营业成本同比增长72%。美迪西公布，其临床前CRO业务直接材料成本，同比上涨56.88%。康龙化成公布的营业成本中，“原材料”一项增长了48.85%。几家公司都表示，成本的大幅增加，主要就是因实验用食蟹猴的价格及使用数量持续上涨。在缺猴子这件事上，无论是制药公司，还是CRO机构，甚至中游猴子培育商，大家都无一幸免。今年4月，康龙化成宣布以购买股权及增资的形式收购新日本科学旗下肇庆创药50.01%控股权。这家企业的主要业务是驯养繁殖实验用猕猴和食蟹猴，被收购后将以扩展种群为主要工作。昭衍新药已经养了数千只食蟹猴，因提前掌控食蟹猴资源，抢占了优势。它还在广西梧州增设了新的养猴基地，目前已完成多栋猴舍建设。前期有猴子储备的公司，如今一边吃到了猴价快速上涨带来的红利，一边也在找其他替代方案解决自己猴子紧缺的问题。据了解，很多养猴子的企业把猴子当期货来卖，但是自己的常规业务也因为需求不够而受到影响，如何去平衡二者，不同企业也都有不同做法。事实上，中国不缺猴子。全国有45个亚种的非人灵长类动物资源，约占全球的10%，这个比例相比温带及寒带等不适合猴子生长的国家已经非常高了。但一个问题是，中国大部分种型猴都不符合全球学界的认证。一般种型的猴子并不在国际实验猴的遗传模型库内，因此做出来的试验数据，无论是学界还是国际监管机构也不认可。而开发新的实验猴模型，需要大量的数据堆砌，需要重新建立一个“生态体系”：不仅自己用，也要让别人用你的猴子，这是一个话语权的问题，需要多方机构的共同努力。不过，除了解决供应问题，事实上制药公司已经在寻求其他替代方案，这些做法也算得上是一条新的道路。欧美的动物保护组织和医学伦理研究组织希望，继黑猩猩之后，猴子和其他动物也不再被用于试验。美国责任医师协会（physicians committee for responsible medicine）就是其中之一。该协会认为，以动物为基础的研究不能真正复制人类疾病，无助于产生安全和有效的治疗方法，而且“在伦理上也是值得怀疑的”。该协会提出了一些替代动物的实验尝试，比如用捐赠的人类心脏、人类干细胞衍生的心脏等等。近年，还有研究开始建立模拟人体功能的计算机模型，希望在未来能替代所有实验动物。这一方面，美国FDA走在了前沿，他们经常资助一些大学和公司，来实现体外的模拟生物实验，比如用电脑模拟临床试验拟人吃药的效果，采集个人的用药数据，并且用平台来生成虚拟人群的用药安全性和有效性信息。但这终归只是一个设想，距离落地还很遥远，而可以预见的是，在当前的体系内，猴子紧缺仍是一个无法破局的问题。